2022, Vol. 49文章信息
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基金项目
- 国家自然科学基金(32002287)；茂名实验室科研启动项目(2021TDQD002)；广东省农业科学院创新基金产业专项(202134)
作者简介
- 房元杰(1996—)，男，瑶族，在读硕士生，研究方向为兽医学，E-mail：FYJ0216@yeah.net; 魏文康，研究员，学科带头人，现任广东省农业科学院农业生物基因研究中心主任，兼任广东省畜禽疫病监测与防控共性关键技术研发创新团队首席专家、国家动物疫病预防控制中心规模养殖场疫病净化专家。主要从事动物疫病诊断与综合防控、微生物资源等研究，先后承担国家“十三五”重点研发项目、广东省重点项目等50余项。在《Emerging Infectious Diseases》《Transboundary and Emerging Diseases》等重要期刊发表论文80余篇，参与出版著作4部。获得省部级成果奖励13项，其中中华农业科技奖1项、广东科技进步奖一等奖1项、二等奖2项，广东农业技术推广奖一等奖2项；获得授权专利、软件著作权13项；获新兽药注册(证书)3项；转化产品20余个并已在生产中广泛应用，经济社会效益显著.
通讯作者
- 魏文康(1971—)，男，博士，研究员，研究方向为预防兽医学，E-mail：weiwenkang@gdaas.cn.
文章历史
- 收稿日期：2022-08-08
2. 仲恺农业工程学院动物科技学院，广东 广州 510225;
3. 岭南现代农业科学与技术广东省实验室茂名分中心，广东 茂名 525000
2. College of Animal Science and Technology, Zhongkai University of Agriculture and Engineering, Guangzhou 510225, China;
3. Maoming Branch Center of Guangdong Laboratory of Lingnan Modern Agricultural Science and Technology, Maoming 525000, China
伪狂犬病毒(Pseudorabies virus，PRV) 是一种有囊膜包裹、基因组大小约为150 kb的双链DNA病毒。病毒粒子包含双链基因组、蛋白质外壳、二十面体衣壳以及能插入病毒编码糖蛋白的脂质包膜[1]。PRV的编码结构蛋白有30多种，其中有6种衣壳蛋白(UL18、UL19、UL26、UL26.5、UL35、UL38)以及11种囊膜蛋白(gB、gC、gD、gE等)，这些糖蛋白能侵入包括质膜在内的宿主膜[2-3]。此外，PRV粒子中还存在许多毒力因子，这些毒力因子在PRV感染致病过程中发挥作用，如RR基因在急性感染和隐性感染中起关键作用；gE基因编码蛋白可促进病毒与细胞融合，介导病毒在神经系统中传递[4-5]；TK基因作为疱疹病毒的主要毒力基因之一，能增强病毒在神经元中的复制能力[6-7]；gG基因可抑制趋化因子结合蛋白；而gD基因是病毒吸附细胞的关键基因[8-9]。
PRV唯一的天然储存库是猪。自然条件下，PRV能感染猪、犬、猫、羊、牛以及多种野生动物和肉食动物，感染人的病例也有报道。1992年，波兰报道了人感染伪狂犬病的病例；2021年，Wang等[10]报道了我国4例因PRV引起人急性脑炎的病例，在人脑脊液中分离到PRV，并总结了PRV感染人的临床特征。动物感染PRV的临床特征多以神经症状和生殖障碍为主。以家猪为例，保育猪、育肥猪感染PRV会表现精神沉郁、生长停滞，引发呼吸道疾病、细菌病继发感染等[11]；公猪感染PRV导致睾丸肿胀、萎缩致性功能障碍，种用能力缺失；母猪感染该病毒会引发流产、死胎；新生仔猪患病会出现明显的神经症状、呕吐、腹泻、痉挛等，其中15日龄以内的仔猪患病致死率高达100%，断奶仔猪的死亡率为10% ~ 20%，其临床表现与15日龄仔猪一致[12]。自猪伪狂犬病被发现后，PRV在多数欧洲国家、亚洲国家、部分美洲国家流行。2010年以后，国内部分规模化猪场出现PRV新变异株感染病例，后蔓延至东北、华北、华中地区以及沿海地区多数省份，其中北京、山东和上海为“重灾区”，发病率均达40% 以上；江西、福建、河南、山西、辽宁、河北省份的发病率也超过30%[13-14]。目前，国内伪狂犬病病毒污染范围仍然广泛，在华北、西北、中南及东部地区均存在不同程度感染风险。
当前防控PRV的有效方法之一是接种疫苗，但新变异株的出现使得单纯的疫苗接种已难以有效控制PRV。研究发现，植物提取物活性成分能有效抑制PRV感染[15-19]。本文综述植物提取物有效成分抗PRV活性，以期为将来植物提取物活性成分相关制剂的深入研究及药物治疗防控动物疾病提供参考。
1 植物提取物活性成分植物提取物是指以植物为原料，按照用途或需要，在不改变提取物有效成分结构条件下，使用物理、化学等方法定向获取和浓集的植物中某一种或多种有效成分，这些成分包括生物碱、多糖、多酚等天然化合物。
1.1 生物碱生物碱，即植物碱，是普遍存在于植物体内的含氮次生代谢产物。根据来源不同，生物碱被分为茄科生物碱、毛莨科生物碱、百合科生物碱、罂粟科生物碱等；按其生理作用又分为降压生物碱、驱虫生物碱、镇痛生物碱、抗疟生物碱等[20]。常用的生物碱分类方法则按照其基本结构，分为有机胺类(麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱)、吡咯烷类(古豆碱、野百合碱、千里光碱)、吡啶类(菸碱、槟榔碱、半边莲碱)、异喹啉类、吲哚类、咪唑类、喹唑酮类、嘌呤类等。生物碱大多为无色，只有少数(如小檗碱、木兰花碱、蛇根碱等)为黄色，且具有环状结构，因此几乎不溶或难溶于水，但溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮、苯等有机溶剂。生物碱具有止痛、降压、抗疟等药物功效[20]。
1.2 多糖多糖是由多个单糖分子缩合、失水而成，是一类分子结构复杂但稳定的天然聚合物[21]。多糖可分为同多糖和杂多糖，前者由相同的单糖组合而成，如葡萄糖、甘露聚糖、半乳聚糖等；后者则由不同的单糖组成，如氨基葡萄糖、葡聚糖等。广义上，多糖还可分为均一性多糖和不均一性多糖。在自然界中广泛存在的糖原、淀粉、纤维素均为均一性多糖，而常见的不均一性多糖有透明质酸、硫酸软骨粉、肝素等。多糖具有降血糖、增强免疫、抗癌、抗衰老等生理功效[22]。
1.3 多酚多酚是一类广泛存在于植物体内的具有多个羟基酚类植物成分的总称，包括花色苷类、类黄酮类、黄酮及黄酮醇类、酚酸类等，是植物体内重要的次生代谢产物，具有多元酚结构，主要通过莽草酸和丙二酸途径合成。绝大多数多酚类化合物为水溶性物质，存在于植物细胞的液泡中，通过与糖结合成糖苷的形式存在。酚酸是一类含有酚环的有机酸，包括单羟基苯甲酸、双羟基苯甲酸和三羟基苯甲酸(没食子酸、均苯三酚酸)，其中三羟基苯甲酸是可水解单宁酸的成分之一。黄酮类化合物是以2- 苯基色原酮为母核而衍生的多酚化合物，其中包括黄酮的同分异构体及其氢化的还原产物，即以C6-C3-C6为基本碳架的一系列化合物。黄酮类化合物广泛分布于植物界，在植物体内大部分与糖结合成苷类或形成碳糖基，也有部分以游离形式存在。天然黄酮类化合物因母核上常含有羟基、甲氧基、烃氧基、异戊烯氧基等助色取代基团而多显黄色[23]；又因分子中γ- 吡酮环上的氧原子能与强酸成盐而表现为弱碱性，故亦称为黄碱素类化合物。常见的黄酮类化合物蜂胶、大豆异黄酮、茶多酚等，具有抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、增强免疫等药理活性[24]。
2 植物提取物不同活性成分抗PRV活性 2.1 酚酸类化合物抗PRV活性酚酸类物质白藜芦醇(Resveratrol，Res)具有抗病毒活性[25]。研究表明，Res能抑制PRV复制[26]，在PRV进入细胞后Res发挥作用，能大幅降低PRV复制的相关基因表达水平。Zhao等[27]用不同剂量的Res给仔猪服用7 d，然后用TCID50为2×106的强毒PRV感染仔猪，患病仔猪口服3倍剂量的Res，结果显示服用Res组猪只体重上升，且呈剂量依赖性。研究还发现，Res可以增加仔猪血清中干扰素γ的浓度[27]，证实Res体外体内对PRV均具有良好的抗病毒活性。为揭示Res对PRV的抗病毒机制，Chen等[28]用PK-15细胞感染PRV(MOI=5)后添加不同浓度(3.75、7.5、15 μg/mL)Res，通过RT-PCR评估病毒即时早期基因(IE180)、早期基因和晚期基因转录水平，结果发现Res不影响IE180表达，但显著抑制早期基因和晚期基因的转录水平。Thr601、Ser603、Pro606是IE180蛋白上的3个活性位点[28]。有文献报道，IE180蛋白在细胞质表达后大部分被转运至细胞核中，激活PRV的复制过程[29]。Chen等[28]将载体质粒pcDNA3.1(+) /pIE180/pIE180Thr601Ala/pIE180Ser603Ala/pIE180Pro606Ala与pGL3-TK、pRL-TK用P3000TM和LipoTM3000试剂盒共转染后检测相对荧光素酶活性，结果发现，在0~15 μg/mL浓度范围内，Res浓度越高，对荧光素酶相对活性的抑制越强，表明Res抑制IE180蛋白的转录活化活性，影响下游基因表达。
山奈酚(Kaempferol，Kge)是一种源自我国南方地区姜科植物的提取物，也被证实在细胞和小鼠体内均表现出良好的抗PRV特性。Chen等[30]通过超声提取制备山奈多酚类化合物，在细胞试验中表明，当Kge浓度为12.5~200 μg/mL时，对PRV活性的抑制能力从23% 提高到90%；对小鼠的实验结果表明，小鼠感染PRV后，用Kge治疗能降低小鼠死亡率。在对受感染小鼠器官组织病理学评估中发现，PRV-Kge-L组中有更多朗格汉斯细胞，而朗格汉斯细胞的作用是捕获和处理侵入表皮的抗原并将其递送至T细胞，这表明Kge在PRV感染小鼠过程中能调节其免疫能力[30]。此外，Li等[31]证明Kge能抑制即时早期基因IE180的转录活性，阻碍小鼠体内PRV复制，并且能诱导白细胞介素(IL-1β、IL-4、IL-6)、TNF-α以及IFN-γ表达水平上升。
2.2 黄酮类化合物抗PRV活性槲皮素，又称栎精，是在植物花、叶和果实中广泛存在的黄酮化合物。近期Wang等[32]通过流式细胞术检测发现，槲皮素通过显著下调被PRV感染3D4/2细胞的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)水平，从而减缓细胞氧化应激。此外，采用GO和KEGG分析该细胞RNA表达谱发现，对照组和病毒感染组的69个环状RNA以及1 055个mRNA、867个IncRNA、99个miRNA存在差异表达；对照组与病毒-槲皮素组间差异表达的有79个环状RNA及1 202个mRNA、785个IncRNA、115个miRNA；而病毒-槲皮素组与病毒组之间差异表达有81个环状RNA以及357个mRNA、69个IncRNA、111个miRNA。这些差异表达的mRNA参与细胞代谢、抗氧化和蛋白磷酸化等[32]。Wang等[32]另一个新发现是找到了与抗氧化和氧化应激反应相关的蛋白TXNIP、NOS2，并筛选出SSC-mir-450c-3p和novelm0400-3p两个相关的靶标因子，这为槲皮素抗病毒诱导的氧化应激作用提供了科学依据。Sun等[33]对槲皮素的进一步研究发现，该化合物能插入PRV gD基因底物结合位点中，并通过氢键连接N环和螺旋α3。此外，通过对饲喂7 d后的PRV组、PRV与槲皮素组、PRV+DMSO组SPF Balb/c小鼠进行注射100 μL PRV(103 TCID50)，对照组小鼠注射同体积DMEM，结果一段时间后发现对照组小鼠均存活，PRV+ 槲皮素组小鼠存活6只，PRV组与PRV+DMSO组小鼠均死亡；经过脑组织病毒DNA拷贝数测定发现，PRV组和PRV+DMSO组小鼠大脑中的病毒含量接近，明显高于PRV+ 槲皮素组。该试验结果表明，槲皮素在体外体内均可抑制PRV感染[33]。
二氢杨梅素(Dihydromyricetin，DHY)可分离自多种植物，如粗齿蒿、粗齿苋、显齿蛇葡萄等，具有良好的抗炎、抗氧化等药理活性，是治疗病毒感染的潜在药物。Sun等[34]对PK15细胞添加DHY和PRV，结果发现，先加DHY再加PRV能干扰病毒与细胞受体结合，阻碍病毒进入细胞；而先加PRV后加DHY也能抑制PRV，且当DHY OD570为100 μmol/L时，抑制率可达87%。此外，通过流式细胞术检测发现，DHY显著降低细胞焦亡相关炎性因子IL-18、IL-1β的表达水平，这证明DHY能以干扰病毒入侵以及调控细胞焦亡及其相关炎性因子的表达而抑制PRV活性。
Liu等[35]在另一种天然黄酮类化合物木犀草素的研究中发现，木犀草素浓度 < 10 μmol/L时不影响RAW264.7细胞存活，在木犀草素存在的情况下，病毒感染的RAW细胞死亡率更低。研究表明，木犀草素可通过抑制STAT1/3依赖性NF-κB信号通路的活化，降低通路中p50蛋白的表达和IL-6的分泌水平，并诱导Nrf2介导的HO-1表达。此外，木犀草素还能减少促炎因子NO和炎性细胞因子的产生。
2.3 类黄酮化合物抗PRV活性Ren等[36]采用乙醇萃取和乙酸乙酯分馏萃取制备虎杖类黄酮提取物FEA，并在PRV感染RAW264.7细胞上建立炎症模型，检测NO、ROS产生以及炎症因子mRNA表达，以评估FEA的抗炎活性，结果发现，FEA能显著抑制NO合成，下调COX-2、iNOS和炎性细胞因子的表达和分泌。此外，FEA还干扰了NF-κB p65易位至细胞核中，降低了MAPK磷酸化，表明FEA可通过破坏NF- κB/MAPK信号通路相关反应减轻PRV感染引发的炎症应激、抑制病毒感染。
源自牛蒿藜的异巴法查尔酮(Isobavachalcone，IBC)对PRV也具有很强的抑制作用。Wang等[37]通过荧光素酶表达测定发现，IBC主要在病毒复制后期发挥作用；通过gB、gH、gL和EGFP表达质粒共转染RK13细胞进行细胞间融合测定，结果发现IBC处理后能显著破坏PRV介导的细胞间融合。藤黄叶提取物在vero细胞中也具有杀毒活性。Adnan等[38]通过使用醋酸乙酯(45L Ea)、乙醇(45L Et)和己烷(45L H)溶剂从藤黄叶中提取生物活性成分，并在vero细胞上开展评估，结果Ea提取物浓度为125 μg/mL时的抗病毒活性最好(75%)，其次是Et提取物(26%)，H提取物对PRV抗毒活性最低、但细胞毒性最高；Ea和Et提取物均能抑制PRV附着并灭活病毒。Hu等[39]研究发现，毒鱼豆素能阻断PRV感染引起的晚期PK-15细胞凋亡，且在25 μg/mL浓度下的抑制率最高(90%)。小鼠体内试验还证实，毒鱼豆素在抗PRV、PRRSV、TGEV以及轮状病毒等猪源病毒试验中，以抗PRV活性最强。
表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin Gallate，EGCG)是类黄酮物质儿茶素的主要成分，具有多种药理和生理作用(如抗菌、抗炎、抗病毒等) [40-41]。Huan等[42]将PK15 B6细胞分别用10、20、50 μmol/L浓度EGCG预处理1 h，然后用MOI=0.1的PRV XJ5感染24 h，发现病毒蛋白gE和UL42表达降低，且在20、50 μmol/L EGCG浓度下蛋白不表达；PK15 B6细胞在20 μmol/L或50 μmol/L浓度下使用不同MOI (0.1、0.5、1、2)PRV XJ5处理24 h，结果显示50 μmol/L EGCG可以抑制不同MOI的PRV感染；4℃环境条件下研究表明，EGCG可阻断PRV吸附、入侵PK15 B6细胞；为研究EGCG体内抗病毒活性，往BALB/c小鼠腹膜分别注射20、40 mg/kg剂量EGCG，连续给药3 d，结果空白组小鼠死亡，而20 mg/kg剂量组存活率近50%，40 mg/kg剂量组未出现死亡，表明EGCG在体外体内均对PRV有抗毒作用。
2.4 多糖化合物抗PRV活性多糖是指由同一类单糖或不同的单糖组成的混合物，具有免疫调节、抗病抗癌、降血糖等功能[43-44]。Tong等[45]从板蓝根茎中提取板蓝根多糖，并研究其抗PRV活性，发现板蓝根多糖浓度在0.078~0.625 mg/mL时对细胞无毒副作用。用PRV感染猪睾丸细胞后添加板蓝根多糖，结果发现其对PRV复制的抑制率在14.674%~30.840% 之间；板蓝根多糖预处理猪睾丸细胞后用PRV感染，结果显示该多糖对PRV有预防效果，感染率在6.668%~14.923% 之间。此外，板蓝根多糖能灭活PRV，低浓度(0.078 mg/mL)下能导致32.214% 的病毒死亡，高浓度(0.625 mg/mL)则可杀死67.422% 的PRV。
扬州大学高松团队使用车前草多糖(Plantago asiatica Polysaccharide，PLP)研究体外抗猪PRV活性时发现，PLP浓度(100、200、400、600 μg/mL) 越高，PRV感染细胞量越少，且病毒蛋白gB表达水平越低；进一步研究证实，PLP在病毒复制过程中不发挥作用，且无法杀死病毒，但其能降低细胞内ROS水平从而抑制PRV[46]。人参多糖(Panax Notoginseng Polysaccharides，PNP) 是从人参根经乙醇提取人参皂苷后余下的残根废渣中经过二次提取得到的多糖，能杀伤肿瘤细胞，也能保护机体非特异性免疫和体液免疫反应。研究表明，PNP不干扰PRV进入PK15细胞，但可以阻碍病毒在细胞内的吸附过程，其干扰机制还有待进一步研究[47]。
沙棘多糖(Hippophae Rhamnoides Polysaccharides，HRP)是源于胡颓子科沙棘属落叶灌木的天然糖产物，研究发现，用1 000 μg/mL HRP处理PK15细胞，不同MOI(0.1、0.5、1)下PRV感染细胞1 d，结果MOI越低抑制效果越好；进一步研究发现，HRP能同时影响病毒侵入细胞和着陆，但对着陆过程的影响更显著，且能在一定程度上抑制病毒感染所引起的氧化应激反应[48]。Huan等[49]研究表明槐耳多糖(Huaier Polysaccharide)也能抑制PRV进入和吸附PK15细胞，但在吸附过程中发挥作用更明显。此外，槐耳多糖还能下调PRV gB蛋白表达水平，稀释病毒滴度，破坏病毒囊膜，灭活PRV。
甘草多糖(Glycyrrhiza Polysaccharide，GCP) 是从豆科植物甘草中提取得到的一类化合物，其具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、免疫调节等药理作用[50-51]。研究发现，GCP不影响猪PRV在PK15细胞中的复制和释放，而是主要抑制PRV感染早期阶段，以阻碍PRV与PK15细胞结合以及干扰病毒着陆后内化的方式抑制PRV感染[52]。GCP在体内抗PRV的作用及其机制仍有待研究。此外，研究显示，GCP须与病毒同时添加才对病毒有抑制效果，这可能会限制GCP的应用。
2.5 生物碱化合物抗PRV活性喜树碱(Camptothecin，CPT) 是一种从我国独有的珙桐科植物喜树中提取得到的生物碱类化合物，具有低溶解度、抗癌效果显著等优点。(S)-10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecin，10-HCPT)是喜树碱及其衍生物中毒性较低的药物。Liu等[53]研究表明，10-HCPT能抑制PRV复制，选择性指数为270.04；此外，10-HCPT通过阻断病毒基因组复制来发挥其抑制作用，但10-HCPT不干扰PRV附着、内化和释放。RNA转录干扰试验表明，10-HCPT能阻止DNA拓扑异构酶(Topo Ⅰ)与病毒DNA结合成复合物，导致DNA无法形成双链，复制进程被干扰甚至阻断，使病毒无法增殖。同时，10-HCPT可诱导DNA损伤反应，刺激病毒先天免疫。小鼠体内试验证实，10-HCPT组小鼠脑神经病理变化和肺部炎症情况均比病毒组轻微[54]，表明10-HCPT能增加INF-β在小鼠肺部和脑组织中的反应，有效缓解PRV感染小鼠的组织病理变化。但对于10-HCPT能否在仔猪体内有效抑制PRV活性尚不清楚。
2.6 其他化合物抗PRV活性据报道，杜邦加大花叶乙醇提取物中含有大量单宁、类黄酮和类固醇等天然化合物[54]，这些化合物对人类和动物病毒都有抗性[55]。估计选择性指数可以用于评估抗病毒活性潜力。Malik等[56]分别用乙烷、乙醇、乙酸乙酯提取大花叶中的化合物，在vero细胞上检测其对PRV的影响发现，当浓度为62.5 μg/mL时，乙烷提取物能使病毒完全失活；乙醇提取物也有很好的抗毒特性，使病毒失活率达98%；乙酸乙酯提取物则未表现出任何抑制效果。估计选择指数显示，乙醇提取物SI最高，约为乙酸乙酯提取物的2倍，这表明杜邦加大花叶乙醇提取物抗PRV活性效果更好，适合用于动物病毒性疾病药物的开发。
姜黄提取物吉马酮也能在体外以剂量依赖性影响PRV早期复制[57]。Ren等[58]研究鱼腥草注射液对PRV体外感染的影响，发现当PRV与鱼腥草共同孵育后可抑制PRV感染，并且在vero细胞上的抑制效果比在猪睾丸细胞上更好；鱼腥草在低剂量下能抑制病毒感染诱发的细胞凋亡，但高剂量时其本身会导致细胞凋亡严重。目前，有关鱼腥草引起的细胞凋亡机制尚未清楚。另有研究发现，马鞭草甲醇提取物在vero细胞中以影响病毒吸附的方式抑制PRV复制[59]。
任氏寡肽-1(Ren's Oligopeptides-1)是一种植物源抗疱疹病毒药物。研究发现，在安全浓度下，任氏寡肽-1浓度为6 mg/mL时，PRV蛋白IE180、UL18、UL54、UL21在感染3、6 h的表达水平均降低，表明病毒复制受到干扰[60]。任氏寡肽-1作为天然化合物，在姜、大蒜、苦瓜、香蕉和洋葱中均可分离到，其毒性小且抗病毒效果好，是治疗PRV的潜在靶标药物。
3 展望目前，PRV依然是我国养猪业的一大威胁，人们普遍采用疫苗手段防控病毒。但研究表明，疫苗防治PRV具有时效性和局限性，无法提供完全保护。因此，研究和开发新的动物疾病治疗药物至关重要。作为普遍存在于自然界中的植物资源，很多活性成分都显示出抗病毒活性，而且具备多功能特性，如调节作用、抗应激作用、抗氧化作用、免疫增强作用以及营养作用等。不同提取物活性成分的抗病毒特性是有差异的，这些化合物发挥作用的机制包括抑制病毒复制、灭活病毒、下调病毒蛋白表达水平以及激活相关信号通路等。然而，许多药物对PRV抑制机制依然未知，诸如人参多糖对体内PRV感染的干扰机制和相关信号通路表达机制等。
本文综述了各种植物提取物活性成分抗PRV的研究进展及其抗病机制，同时表明植物提取物活性成分对其他病毒的防治也有被广泛研究[61-64]。植物提取物相对容易获得，且成本较低，作为药物预防动物疾病所产生的副作用较小，因此具有广泛的应用前景。但是，植物提取物存在成分复杂多样、成分效价不明确、提取工艺不同、活性成分质量难以控制等问题，给其应用与发展带来挑战[65]。因此，我们有必要加速开展有效植物活性成分的开发研究，以期将更多具有抗病毒活性的天然化合物应用到动物养殖生产中。
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(责任编辑 崔建勋)